单个药物分子可同时调动两套蛋白清除系统

据最新一期《自然·化物学》杂志报道，奥地利科学院医学研究中心的科学家团队开发出一种新策略，让单个可同时调动两套蛋白清除系统，为增加“备用通路”，有望降低耐风险。

传统大多通过抑制蛋白活发挥作用，相当于让目标“失声”，但并不会清除蛋白本身。近年来兴起的靶向蛋白降解技术则更进一步，其原理是利用细胞内部存在的“垃圾处理系统”，通过小将目标蛋白拉近E3连接酶，由后者为目标蛋白贴上“销毁标签”，再交由蛋白酶体降解。与传统抑制剂不同，这种方法能彻底清除蛋白。

但迄今为止，大多数降解剂都只依赖单一的E3连接酶。一旦癌细胞发生突变，切断这条降解通路，就会失去作用。这种“单点故障”被认为是靶向蛋白降解走向的重要障碍。

此次研究聚焦一种针对ARCA2/4蛋白的小。ARCA2和ARCA4是BAF染色质重塑复合物的核心组成部分，参与基因表达调控，在多种癌症中发挥关键作用。

进一步实验显示，这两条降解通路彼此，任何一条都足以完成目标蛋白清除。只有同时关闭两套系统时，才彻底失效。这意味着，即使一条路径被癌细胞关闭，另一条仍可继续发挥作用。

这种双通路并非固定不变。只需对小的化学结构进行微小修改，就可以改变它优先调用哪一种E3连接酶。而连接酶自身的轻微遗传变化，也会影响选择哪条路径。这意味着未来科学家不仅能设计“多通路”，还可以精准调节其工作方式。